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从拜耳公司回收拜斯亭谈起
2001年8月8日，拜耳公司向全世界所有隶属医药公司发出紧急批示：立即暂停销售拜斯亭。经与有关药政管理部门协商后，拜耳公司做出决定，除日本以外的国家停止供应拜斯亭。为此，记者电话采访了该公司的有关人员，他说，自1997年在美国上市之后，FDA已接到31例死亡报告，由于使用该药品的大多是老年患者，同时大多数患有心脑血管病，这些死亡病例究竟因为原发病还是死亡确与该药有关，还有待重新评估。预计该公司会于年底出具评估报告。
他表示，目前在我国还没有因服用该药或引起肌肉／横纹肌溶解的病例，我国把拜斯亭与吉非贝齐药物混用的也极少。在日本则没有吉非贝齐类药物，所以日本没有禁止销售。他说，此次主动停止供应拜斯亭是为了保护所有使用拜耳产品患者的安全。
药品不良反应的悲剧
药品不良反应的最大丑闻是发生于60年代的沙利度胺（反应停）事件。这种镇静催眠药因为临床毒性实验做得不够完备，孕妇服用后生出了畸型胎儿，这种类似“海豹”的胎儿没有胳膊和手，1956－1961年间，6000－8000个患者成了药品不良反应的牺牲品。这个事件引起了医药界的极大关注，它带给人们深刻的教训，提醒病人、新药研究及开发部门的科学家要认真对待药品不良反应，药品审批和管理部门要严格把关。国际上普遍认为这是开始高度重视药品不良反应工作的里程碑事件。
药品不良反应是指药品在治病时产生的有害反应（英文为AdverseDrugReaction，缩写为ADR）。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应及用药不当引起的反应。国际上给药品不良反应下的定义是：药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。
有必要明确的是，药品不良事件与药品不良反应不同，它是指因果关系没有确定的反应。就是不良反应不能肯定是由这种药品引起的，需要进一步评估。国际上给药品不良事件下的定义是：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。拜斯亭就是药品不良事件，因为还没有可靠证据证明31例死亡病例是因服用它而出现的。
中国医学科学院的专家告诉记者，每年都会批准一些新药，但也会取消一批药物，有些是因为没有疗效，有些则是因为毒性大，产生了药品不良反应。前不久，苯丙醇胺发生不良反应，它可以治疗感冒引起的头痛、鼻塞等症状，有些国家还批准它作为食欲抑制剂用于减肥。但是它能收缩血管，少数人长时间服用较大剂量能引起血压升高等不良反应，甚至引起出血性中风等严重后果。我国国家药品监督管理局就通知暂停含苯丙醇胺的药品的销售和使用，同时对这种药品在国内外发生的不良反应情况进行进一步的调查研究。西方国家非常重视药品不良反应，因此他们的药品说明书大多关于治疗作用写得简单，而毒副作用禁忌症写得很详细，以避免承担法律责任。但毕竟毒副作用大是一回事，因药物致死则是另外一回事儿。
药品的审批程序
既然药品有不良反应，甚至有些是严重的不良反应，为何会获得有关部门的批准，或者在上市前没有做好准备工作？
常年从事我国药品审批工作的韩锐教授告诉记者，一种新药从研制开发到临床审批上市，一般需要10－15年的时间。众所周知，新药的投资巨大，这包括基础理论研究、方法学研究、药物筛选、药效、药理、化学研究、临床实验、报批等许多步骤。在国外新药上市前要做四期临床试验，Ⅰ期大约要用1年的时间，一般试验20－30个病人，主要做药理的研究和药代动力学研究，研究药物的毒性和病人对药物的吸收、排泄和药物在人体内的分布情况。Ⅱ期临床需要2年的时间，试验200－300名病人，主要做进一步的药效研究；Ⅲ期临床用2年的时间，主要是和已有的同类药物作对比研究，观察该药的特点和优点。Ⅳ期临床主要是做上市后的监控工作，监控药品的副作用及不良反应情况，一般要做上千例的病人实验。在我国没有Ⅳ期临床，但是Ⅲ期临床实验加入了监控工作。韩锐教授说，我国的药品监督、审批体系控制严格，与国外相比，差距不大。
我国的新药分为五类，一类新药为独创新药，周期为10－15年。二类新药是仿制药，是国外已经上市的药品。三类新药是复方类药，如复方阿斯匹林等。四类新药是改变给药方法的药，比如把原来注射类用药改为口服用药的新药。五类新药是找到新用途的药。比如原来的抗癌药发现了治疗风湿的用途。“恶名昭著”的“反应停”虽然在孕妇服用后生出“海豹儿”，但是现在已经允许用来治疗癌症，就属于这种情况。我国的药品因不良反应被撤销的药品不多，因为我国仿制药品多，所以国外的药品发现了不良反应，我国也随之停用。韩锐教授向记者提起了一种名为马兜铃的中药，在美国使用发现能导致肾衰，所以国内也已经控制使用了。当然，这里面有美国人使用中药方法的问题。
药品不良反应监测体系
国际社会非常重视药品不良反应工作。1968年建立了国际药品监测合作中心，世界卫生组织国际药品监测合作计划也于同年建立，已有60个国家加入了该计划，我国于1998年加入。
我国的药品不良反应监测工作由国家药品监督管理局主管，各省、自治区、直辖市药品监督管理局主管辖区内的药品不良反应工作，各级卫生行政部门负责医疗预防保健机构中的药品不良反应监测工作。
药品上市后出现不良反应，药品生产经营企业和医疗预防保健机构应该向有关部门报告发现的情况，医师、药师、护士都有义务报告。医务人员发现可疑不良反应，应该停用可疑药物，对不良反应给予适当治疗并按规定及时向医院负责药品不良反应工作的部门报告。药师发现不良反应，应先让患者停用可疑药物，再去医疗单位就诊并登记。患者发现了可疑的药品不良反应，首先要停止服用可疑药物，去医院就诊、治疗。向医药专业人员咨询，如确属不良反应，应停用该药，并向所在药品不良反应监测中心报告。
药品的安全性是生产厂家、药品管理部门、医生、药师及病人共同承担的责任。及时报告已经发生的药品不良反应，国家有关部门可以及时采取措施，以各种方式发布信息，限制、停止有关药品的生产、销售和使用，避免同样药品、同样不良反应的重复发生，以保护更多人的用药安全和身体健康，保护下一代的安全和健康。
如何控制药品不良反应
张均田教授告诉记者，各国的新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验结果。但是动物与人在生理、病理上有许多不同的地方，临床试验又存在观察时间短、参加人数少等局限。很多发生率低、需要较长时间才能发现的不良反应，在审批时难以充分了解，所以经过严格审批的药品，在正常用法用量下还会引起不良反应，甚至是严重的不良反应。药品上市后，使用的医院和生产厂商有义务向有关部门汇报不良反应情况，有关部门对药品实行有效监控。
除了按时、按量、遵医嘱服药以外，药品不良反应就不是病人能够控制的了。除了药品审批部门要严格规范、毒性实验做得细致全面、临床应用后观察仔细、使用部门和监控部门即时报告外，药品不良反应几乎是不可避免的。如何使用、该不该使用一种药品要看它的利弊，如果它对于病人利大，该药仍然是可用的药品，如果弊大，该药则必须被撤销。如果具有统计学的意义，一种可以降低发病率20％和10万人中只出现1例不良反应的药品仍然是好药。
但是即使药品出现不良反应、甚至严重不良反应也不一定停止生产，因为有些药品不良反应虽然严重，但是发生率很低，不良反应可以治愈，临床上还需要这个药品，这样的药品可以严格管理，必要时修改药品使用说明书，不一定停产。换句话说，一种药品是否应该停止使用，要对其进行获益与风险的综合衡量才能决定。张均田教授告诉记者，虽然有极少数病人死于小剂量的阿斯匹林。但阿斯匹林是一种使用广泛的药，它对大众的益处远远大于害处。所以至今没有被取消。
合理用药放心吃药
新药上市要经过极其严格规范的基础研究与临床实验，药品厂商为此投入极大的资金。上市后还要投入大量的时间和精力做药品毒副作用与新用途的跟踪调查。被撤销或出现严重不良反应的药品毕竟是极少数的。药品以治病救人为目的，凡是批准出售的药品都有疗效，也都有不良反应，因此要用疗效大小及不良反应的轻重衡量药品的优劣。疗效大于风险的药优于疗效小于风险的药。医生可根据病情为病人选择药品，所以对危及生命疾病的病人，救命是第一位，即使使用不良反应大于疗效的药品，也不一定不合理。但是，如果对患轻微疾病的病人，选用不良反应大于疗效的药品，则是不合理的。对于患者，只要按时、定量、遵医嘱使用，药品不良反应绝不是那么可怕，大可放心吃药。
拜耳公司回收“拜斯亭”引起欧洲人警觉
欧洲医药评估署重新审查同类药物
据华尔街日报报道，在拜耳公司宣布回收降胆固醇药物拜斯亭以后，欧洲医药评估署称将对市场上的同类药物重新进行安全审查。
8月9日，欧洲医药评估署在伦敦称，对与拜斯亭同类的statin类降胆固醇药物重新进行安全审查，是为了决定有否必要采取更为严格的标签或是剂量控制措施。现在还不能确定此次重新审查是否会变成今后的例行行动，而且欧洲医药评估署没有美国联邦食品药物管理局（FDA）那么大的权力，能对整个药物市场进行监管。
在上周三德国拜耳公司宣布回收拜斯亭以后，人们开始担忧其它statin类降胆固醇药物，如Pfizer公司的Lipitor或是Merck公司的Zocor是否会有类似的安全问题。全世界有几千万病人服用此类药物，这类药物的年销售额达160亿美元。
据FDA称，服用拜斯亭的病人比服用其它statin类降胆固醇药物更容易得一种罕见的横纹肌溶解症。自从两年前拜耳公司得知有的病人同时服用拜斯亭和另一种降血脂药Lopid后会发生肌无力以后，FDA一直与拜耳公司讨论这种副作用。FDA称12名病人因为同时服用这两种药物致死。对于老年病人及大剂量服用拜斯亭的病人，这种副作用也可能发生。
FDA的一位女发言人说：“我们不知道为什么会发生这种不良反应，我们也不知道为什么拜斯亭与其它同类药物不同。”
她还透露，拜斯亭药物不良反应的报告数量是其它statin类降胆固醇药物的十倍以上。
心血管病专家们对于拜耳公司回收拜斯亭事件反应迅速，他们在肯定其它statin类降胆固醇药物防治心脏病功效的同时，敦促有关病人继续服用statin类降胆固醇药物，不要因为拜斯亭回收而停止服用此类药物。
研究表明，大约有2％的病人在大剂量服用statin类药后会发生肌肉疼痛，不过停药以后就会恢复正常。发生更为严重的副作用如横纹肌溶解症的几率要低得多。Merck公司研究实验室执行主任YaleMitchel称，服用Merck公司Zocor的病人有3，300万余人，Merck公司只接到两例因横纹肌溶解症死亡的报告。Pfizer公司负责心血管病研究的副总裁RobScott也说，服用该公司Lipitor的病人超过1500万，只有10例报告因横纹肌溶解症死亡。
与之相比，在美国服用拜斯亭的病人有70万，已有31例横纹肌溶解症死亡报告。
拜耳公司称，1999年12月，该公司与FDA联系，并得到准许，发出禁止拜斯亭与Lopid联用的警告。2000年1月，拜耳公司收到了第一份美国病人因服用拜斯亭死亡的报告。然而上述警告显然不够，主要因为拜斯亭的不良反应并不局限于拜斯亭与Lopid联用。
拜耳公司开始认识到，拜斯亭的最高许可剂量0．8毫克是导致多例肌肉疾患的主要原因。今年6月，该公司改变了拜斯亭的标签说明，不允许医生给首次使用拜斯亭的病人以最大剂量，只有在病人使用小剂量拜斯亭无法把胆固醇降低到理想水平的情况下才许可加大剂量。
拜耳公司副总裁PaulMacCarthy称，该公司在0．8毫克剂量的试验中已经发现可能导致肌肉疾患的迹象，不过这并不会引起更严重的后果。MacCarthy博士说：“这没有什么反常的，而且我们已经把所有数据都提交给FDA了。”
拜耳公司暂停销售西立伐他汀（拜斯亭）
拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隶属医药公司发出了紧急指示：立即暂停销售拜斯亭。经与有关药政管理部门协商后，拜耳公司做出决定，除日本之外，各国市场将停止供应拜斯亭。
所有的他汀类药物在说明书上都有这样的警告：与吉非贝齐药物的相互作用，可能导致肌病／横纹肌溶解的危险性增加。这是常在联用降脂药时发生的一种罕见潜在威胁生命的情况。这种现象发生多会在用药后的前几周，并且通常是可恢复的。
拜耳已经采取了一系列的措施，提醒禁止这两种药物的合用，其中包括在产品说明书上写明禁止与吉非贝齐合用，并且写信给医疗专业人员，尽管合用两种药物酶情况很少发生，但是拜耳仍然连续不断地收到由于忽视了禁止合用的申明引起的“肌病／横纹肌溶解”的有关报告。
另外，在与美国FDA人员讨论的时候，我们得到这样的信息：西立伐他汀与吉非贝齐合用的情况要比其它的他汀类药物与吉非贝齐合用的情况普遍。从患者的安全性考虑，拜耳采取果断的措施决定主动将拜斯亭从市场上撤回。
吉非贝齐与西立伐他汀钠联合应用引起的严重药物不良事件，虽然在欧洲、亚洲和拉丁美洲的报道要少于美国，但为谨慎起见，拜耳公司仍决定在这些国家的市场上暂时停止销售和供应西立伐他汀钠。由于在日本市场上并无吉非贝齐销售，因此我们认为对于在日本注册的拜斯亭相应剂量不必采取类似措施。拜耳公司将在今后的几个月内对西立伐他汀钠的疗效及安全性进行进一步评估。基于这一评估结论，拜耳公司将与药政管理部门共同决定该产品今后是否重新上市。
拜耳集团药业总裁DavidEbsworth博士表示：“我们之所以做出这样果断的行动，是因为拜耳有一个永久的承诺，即保护所有使用拜耳产品患者的健康和安全。不幸的是，我们无法防范西立伐他汀钠与吉非贝齐的联合使用。我们对由于西立伐他汀钠的退出，可能给医生、患者带来的不便表示歉意。但是，这并不影响他们选择其它抗高血脂的药物，包括他汀类药物。”
自从1997年以来，全世界80多个国家有超过600万患者使用拜斯亭，因此，任何正在使用该产品的患者应与医生联系，重新考虑他们的治疗方案。
拜尔医药保健品公司
拜耳公司致患者函
各位患者：
我们十分遗憾地通知各位，拜耳正在收回其所有剂量的降低胆固醇药物—商品名拜斯亭（有效成份：西立伐他汀钠），这项措施正在除日本之外的世界各地立即施行。
采取这项自主措施的原因，是由于涉及肌肉无力的报告增加，特别是在那些同时接受有效物质吉非贝齐治疗的患者，尽管在产品说明书中已经含有禁止合用的禁忌症和警告内容。日本不受此次行动的影响，因为在日本没有吉非贝齐。在中国也极少处方吉非贝齐。
拜耳决定采取这项措施是出于对患者安全利益的考虑。
如果你过去得到拜斯亭的成功治疗（而且没有与吉非贝齐合用），那么你完全不必有任何担心。为此，我们会要求所有已经接受拜斯亭治疗的患者，在下次常规就诊时，就此咨询他们的医生。
有其它的一些治疗方案可用于治疗胆固醇水平升高，请向医生咨询。对于由此而给你和你的医生带来的任何不便，我们深表遗憾。
如果你有进一步的问题，请与你的医生联系，或与我们的医学信息部门联系。
拜耳医药保健品公司
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